肺類癌 不典型類癌診治進展 胸部腫瘤內(nèi)科 1 PPT學習交流 歷史背景 TheodorLanghans 1839 1915 在1867年首次描述類癌的組織學特征 OttoLubarsch 1860 1933 在1888最早報道兩例尸檢發(fā)現(xiàn)回腸類癌 在1907 SiegfriedObendorfer 1876 1944 德國病理學家首次定義類癌為一種特殊的腫瘤類型 生物學行為像良性腫瘤而鏡下診斷為癌 在1948 Rapport和同事分離出5 羥色胺 最初認為是血清中的血管活性物質(zhì) 1952年 Rapport發(fā)現(xiàn)5 羥色胺來源于Kulchitsky細胞 1953年 Lembeck在回腸類癌中發(fā)現(xiàn)5 羥色胺 且發(fā)現(xiàn)其與類癌綜合癥有關 TheOncologist2008 13 1255 1269 2 PPT學習交流 類癌的定義 類癌 carcinoid 又稱類癌瘤 carcinoidtumor 是一組發(fā)生于胃腸道和其他器官嗜銀細胞的新生物 其臨床 組織化學和生化特征可因其發(fā)生部位不同而異 此種腫瘤能分泌5 羥色胺 血清素 激肽類 組織胺等生物學活性因子 引起血管運動障礙 胃腸癥狀 心臟和肺部病變等 稱為類癌綜合征 carcinoidsyndrome 這種腫瘤以往誤認為是良性腫瘤 現(xiàn)已確認是惡性腫瘤 但生長緩慢 病程一般為10 15年 即使已有轉(zhuǎn)移 病人仍能存活較長時間 故沿用類癌這一名詞 3 PPT學習交流 生物學行為 類癌是一種少見的神經(jīng)內(nèi)分泌癌起源于嗜銀細胞 Kultschitzky細胞 K細胞 K細胞最初被認為起源于胚胎的神經(jīng)嵴 但近年來研究發(fā)現(xiàn)它可能來源于內(nèi)胚層或具有多潛能分化的支氣管上皮干細胞類癌可發(fā)生于幾乎身體各個部位 而這與K細胞的廣泛分布相關類癌綜合征系由于血清素和多種血管活性物質(zhì) 使肺動脈和心內(nèi)膜下纖維組織增生 約半數(shù)病例伴有右心瓣膜病變 心內(nèi)膜和腱索可發(fā)生纖維增厚 引起肺動脈瓣狹窄 三尖瓣閉鎖不全等 左心內(nèi)膜下彈性纖維內(nèi)層有局灶性或彌漫性纖維增生 尤以支氣管類癌發(fā)生左心 肺動脈 三尖瓣 主動脈瓣纖維化更為多見 TheOncologist2008 13 1255 1269 4 PPT學習交流 類癌綜合征 類癌綜合征 carcinoidsyndrome 好發(fā)于胃腸道的類癌 嗜銀細胞瘤 引起的以發(fā)作性皮膚潮紅和腹瀉為主要臨床表現(xiàn)的綜合征血清素 5 羥色胺 對周圍血管和肺血管均有直接收縮作用 對支氣管也有強烈收縮作用 對胃腸道節(jié)前迷走神經(jīng)和神經(jīng)節(jié)細胞有刺激作用 使胃腸道蠕動增強 分泌增多緩激肽有強烈的擴血管作用 有些類癌瘤尤其是胃類癌可產(chǎn)生大量的緩激肽 組胺等血管活性物質(zhì)而引起皮膚潮紅 循環(huán)中血清素增高還可引起心內(nèi)膜纖維化 5 PPT學習交流 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分布 胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌癌肺神經(jīng)內(nèi)分泌癌胸腺皮膚喉前列腺 卵巢 睪丸宮頸膀胱其他部位混合性 6 PPT學習交流 WHO肺癌的組織學類型 鱗狀細胞癌變型 梭形細胞癌 腺癌1 支氣管源性a 腺泡型b 乳頭狀型2 細支氣管腺泡性3 有黏液形成的實性癌 小細胞癌1 雀麥細胞型2 中間細胞型3 混合型 大細胞癌1 透明細胞癌2 巨細胞癌 腺鱗癌 類癌 其它 7 PPT學習交流 肺癌分化表型分類 來自支氣管表面上皮的癌鱗癌 有的伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化 1 分化好的 2 中分化的 3 分化差的變型 1 梭形細胞癌 2 淋巴上皮癌 3 基底細胞癌腺癌 有的伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化 1 腺癌 2 實性黏液細胞癌腺鱗癌 有的伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化大細胞癌 具有腺 鱗分化特征變型 1 透明細胞癌 2 巨細胞癌 來自神經(jīng)內(nèi)分泌細胞 Kultschitsky scell 的癌 具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征 有的伴有鱗狀分化1 類癌2 不典型類癌3 小細胞癌 小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌 4 大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌5 巨細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌6 不能分類的神經(jīng)內(nèi)分泌癌 來自細支氣管Clara細胞和 型肺泡細胞的癌 細支氣管肺泡癌 具有不同的分化特征1 Clara細胞型2 型肺泡細胞型3 黏液細胞型4 混合型 其它 8 PPT學習交流 肺類癌概述 起源于支氣管粘膜上皮及粘膜下腺體中的Kultschitsky細胞 庫爾吉茨基細胞 占原發(fā)肺腫瘤1 2 低度惡性中心型多見局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約5 遠處轉(zhuǎn)移罕見預后好 術后10年生存率70 9 PPT學習交流 肺非典型類癌概述 約占所有類癌的10 多數(shù)是周圍型 50 100 有吸煙史 83 94 容易發(fā)生在男性 2 1 和中老年人群 50 60歲 生物學行為介于類癌與小細胞未分化癌之間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率約大于50 5年生存率 40 75 10 PPT學習交流 肺類癌病理及免疫組化 大體 息肉樣腫物 切面實性 灰黃色鏡下表現(xiàn) 細胞小 形態(tài)一致 核圓或橢圓居中 胞漿少 核分裂難見 瘤細胞嗜銀染色陽性電鏡 形態(tài)不一致神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒免疫組化 NSE 嗜鉻粒蛋白A CgA 突觸蛋白 Syn Leu7陽性 11 PPT學習交流 非典型類癌的組織病理學 有絲分裂的增加 平均10 HPF 細胞學多形性更多 大的泡狀核 大的多核細胞和核質(zhì)比增加形態(tài)多變和結(jié)構(gòu)異常腫塊可發(fā)生壞死 12 PPT學習交流 肺類癌臨床表現(xiàn) 25 無癥狀與支氣管阻塞有關癥狀 咳嗽 血痰 反復發(fā)作的阻塞性肺炎 喘鳴 胸痛 呼吸困難類癌綜合癥 肝轉(zhuǎn)移者常見副癌綜合癥 皮質(zhì)醇增多癥 抗利尿激素分泌過多等轉(zhuǎn)移 消瘦 乏力 13 PPT學習交流 肺類癌 典型 非典型 放射影像學特點 肺門或肺門周圍腫物 可以單獨存在或伴有遠端肺不張腫物為圓形或卵圓形 可以發(fā)生在任何肺葉腫物的邊緣光滑 可伴有切跡或分葉少數(shù)情況下可表現(xiàn)為多小葉性腫塊 薄壁空洞 以及無明顯腫塊的肺不張 14 PPT學習交流 Case1 胸片 15 PPT學習交流 Case1 16 PPT學習交流 Case1 17 PPT學習交流 Case2 18 PPT學習交流 Case2 19 PPT學習交流 Case2 20 PPT學習交流 診斷方法 氣管鏡 75 可見 易出血經(jīng)支氣管針吸活檢 粘膜下腫物經(jīng)皮肺穿刺 標本少PET 類癌陽性率低 易漏診 21 PPT學習交流 肺類癌治療 22 PPT學習交流 23 PPT學習交流 肺類癌治療 手術首選 對于小于2cm的周圍型病變可以采取楔形切除或局段切除 對于廣泛的病灶或不典型類癌可采取葉切除或全肺切除 淋巴結(jié)清掃有助于生存期延長內(nèi)鏡下切除 部分患者 TheOncologist2008 13 1255 1269 24 PPT學習交流 放療 放療多用于淋巴結(jié)陽性的患者目前資料 單獨放療不能延長患者的生存期姑息性放療在不可切除的患者中仍有一定地位放療的地位仍有待進一步研究 25 PPT學習交流 肺類癌術后輔助化療 無指南規(guī)定不典型類癌 無隨機研究 但應該接受術后輔化 26 PPT學習交流 肺類癌 轉(zhuǎn)移性 治療 系統(tǒng)治療 治療方法化療干擾素放射性同位素生長抑素肝栓塞 27 PPT學習交流 肺類癌化療 適用于不可切除的或轉(zhuǎn)移性的肺類癌阿霉素 adriamycin 或5 Fu均各有20 左右的有效率 鏈脲霉素 streptozotocin 與5 Fu的聯(lián)合應用 可取得33 的有效率 中數(shù)有效維持期為7個月其他藥物 順鉑 依托泊苷 伊立替康 IFO NVB回顧性研究結(jié)果 EP方案 8例 2 8例類癌緩解6 8月 1 8例不典型類癌穩(wěn)定7個月鏈脲霉素 5FU 1 7例穩(wěn)定8個月肺類癌 典型 不典型 化療療效劣于其它部位神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤interferon octreotide 4 27例中位緩解期達15個月 28 PPT學習交流 血清素合成抑制劑 對氨苯基丙氨酸 Parachlorophenylanine 能抑制色胺酸羥化酶的活力 阻斷血清素的合成 劑量每日2 4g 分4次口服 使腹瀉完全緩解 并可減輕皮膚潮紅的發(fā)作 5 氟色氨酸 5 Flurotryptophan 作用與前者相似 但副作用少 劑量600mg 分3次口服 6 8周時尿內(nèi)5 HIAA明顯減少 甲基多巴及鹽酸4 脫氧吡哆醇 4 Deoxy pyridoxineHCl 抑制5 羥色胺的脫羥作用 從而阻斷血清素的合成 對緩解腹痛 腹瀉有一定效果 尤其對胃的類癌綜合征所致的癥狀 劑量每次250 500mg 3 4次 日 但對產(chǎn)生血清素的多數(shù)類癌無效 其副作用易產(chǎn)生血壓下降 29 PPT學習交流 血清素拮抗劑 甲基麥角酰胺 methysergide 5 HT拮抗劑 每天6 24mg口服 急性發(fā)作時 可予1 4mg一次靜注 或用10 20mg加于100 200ml生理鹽水中在1 2小時內(nèi)靜脈滴注 能較好地控制潮紅 哮喘發(fā)作和腹瀉 其控制腹瀉作用強于賽庚定 副作用有低血壓 暈厥 倦怠 賽庚定 cyproheptadine periactin 抗組胺藥 6 30mg d口服 如為了緩解急性癥狀 可予50 75mg加于100 200ml生理鹽水中靜滴 療效與甲基麥角酰胺相似 但控制潮紅比后者為優(yōu) 副作用與甲基麥角酰胺相似 但不會引起纖維化性病變 noznam 可分解5 HT 常用2 5g靜脈注射 30 PPT學習交流 激肽釋放酶抑制劑 抑肽酶 trasylol 屈來賽多 可抑制激肽釋放酶 作用最快最強 可使血中緩激肽迅速破壞 低血壓得以緩解 常用2 5 12 5萬u靜脈注射 24小時內(nèi)可用250萬u6氨基己酸 6 aminocaproicacid 能對抗激肽釋放酶 先以5g靜脈滴入 繼以1g hr維持iniprol Cy66 也能抑制激肽釋放酶 可用100萬u靜脈注入 必要時可加大劑量 苯氧芐胺 phenoxybenzamine 酚芐明 予10 30mg d 可抑制激肽釋放酶的釋放 31 PPT學習交流 其他藥物的應用 抗組織類藥物 在少數(shù)組織胺升高者有助于控制潮紅 皮質(zhì)類固醇 可予強的松15 40mg d 對伴有類癌綜合征者有明顯效果甲哌氯丙嗪 prochlorperazine 丙氯拉嗪 10mg每日3 4次 偶有助于控制潮紅 酚噻嗪 phenothiazine 對緩解前腸型類癌內(nèi)分泌癥狀 有一定療效 甲基多巴 methyldopa aldome 250 500mg 每6 8小時一次 有助于緩解腹瀉生長抑素制劑善得定 Sandostatin 近年文獻報告善得定能有效控制類癌綜合征的癥狀 并使腫瘤縮小 每次250 g 皮下注射 每日2 3次 可使皮膚潮紅及腹瀉在短時內(nèi)迅速控制 血清素迅速下降 具有較好的姑息療效 32 PPT學習交流 預后 總體預后較好5年生存率 YSR 78 95 10 YSR77 90 典型優(yōu)于不典型不典型類癌5 YSR40 60 10 YSR31 60 無論病理類型 術后存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移5 YSR37 80 10 YSR22 80 對于無淋巴結(jié) 遠處轉(zhuǎn)移者 是否合并類癌綜合癥或副癌綜合癥不影響預后晚期患者5 YSR22 33 PPT學習交流 轉(zhuǎn)移性類癌的治療原則 手術減瘤生物治療 干擾素 生長抑素類似物系統(tǒng)化療 順鉑 鏈脲霉素 Streptozotocin TheOncologist2008 13 1255 1269 34 PPT學習交流 類癌治療的進展 35 PPT學習交流 TheOncologist2008 13 1255 1269 36 PPT學習交流 生長抑素治療 雖然長效生長抑素可以改善類癌癥狀 但是影像學上的腫瘤緩解卻少見 4 Aparacio報道生長抑素治療使近60 患者的腫瘤穩(wěn)定時間超過11個月治療中位緩解期12個月 TheOncologist2008 13 1255 1269 37 PPT學習交流 Bevacizumab 處于2期臨床研究 與干擾素合用 該研究入組了44例轉(zhuǎn)移性類癌患者 只有4例原發(fā)于肺 分為兩組 18周單藥bevacizumaborPEGinterferon結(jié)果bevacizumab組 21 22 例PR或SD 干擾素組16 21 SD全組PFS63周 38 PPT學習交流 RAD001 依維莫司是西羅莫司 sirolimus 又稱雷帕霉素 即rapamycin 的衍生物一種口服的mTOR阻斷劑 在癌癥細胞中 依維莫司阻斷mTOR mTOR是一種蛋白 作用于腫瘤細胞分裂 細胞新陳代謝以及血管生長的中心調(diào)控器 依維莫司每天口服一次能提供持續(xù)性地對mTOR的阻斷 已批準用于晚期腎癌除了腎細胞癌 依維莫司目前正在進行對神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 淋巴瘤 其他癌癥以及結(jié)節(jié)性硬化癥的研究 可作為單一制劑或者與現(xiàn)有的癌癥治療方法合用 39 PPT學習交流 2 methoxyestradiol 腫瘤血管生成抑制劑 2 甲氧雌二醇 2 methoxyestradiol 是一種強效抗癌藥物 現(xiàn)在正在進行治療多種癌癥的 或 期臨床試驗 由EntreMed公司和安萬特公司聯(lián)合開發(fā) 適應癥為癌癥 前列腺癌 乳腺癌 多發(fā)性骨髓瘤等 正在進行 期臨床試驗 40 PPT學習交流 SOM230 SOM230 pasireotide 為生長激素抑制素類似物 適應癥 肢端肥大癥 GEP腫瘤 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤 庫欣病 正在進行 期臨床試驗 41 PPT學習交流 Temsirolimus CCI 779 Temsirolimus是一種mTOR 一種哺乳類動物的雷帕霉素靶蛋白 抑制劑 阻止癌細胞分裂2007年5月 FDA批準Toriset Temsirolimus 進入快速審批通道 用于治療晚期腎細胞癌 RCC 預后狀況不佳的患者 42 PPT學習交流 Sorafenib 索拉非尼 由德國拜耳公司研發(fā) 是一種新型信號轉(zhuǎn)導抑制劑 綜合兩種抗癌途徑Raf MEK ERK信號通路和VEGFR PDGFR 達到抑制腫瘤細胞增殖 抗血管生成目的 目前用于治療 晚期腎癌 轉(zhuǎn)移性黑色素瘤 肝癌 非小細胞肺癌 43 PPT學習交流 罕見病例 44 PPT學習交流 病例特點 82歲 男性咳嗽 胸悶 發(fā)現(xiàn)肺部陰影非吸煙者查體 左肺呼吸音減低 45 PPT學習交流 化驗 46 PPT學習交流 影像學 47 PPT學習交流 胸片 48 PPT學習交流 病理 胸腔鏡檢查 壁層胸膜多發(fā)結(jié)節(jié) 局部活檢病理 不典型類癌 49 PPT學習交流 50 PPT學習交流 免疫組化 突觸蛋白 Synaptophysin 嗜鉻顆粒蛋白 chromogranin 51 PPT學習交流 最終診斷 肺不典型類癌IV期骨 肝 雙肺轉(zhuǎn)移 52 PPT學習交流 治療及預后 腔內(nèi)化療 順鉑10mg 米諾環(huán)素100mg效果差治療后17天 無效死亡 53 PPT學習交流 總結(jié) 類癌以胃腸道發(fā)病為主肺類癌 典型 不典型 發(fā)病率低生物學行為相對惰性 典型 手術治療為主放化療不敏感預后較好 54 PPT學習交流 謝謝 55 PPT學習交流