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1、 醫(yī)藥工業(yè)是體現(xiàn)一個國家綜合實力的高科技產業(yè) ,而中藥制造業(yè)是我國醫(yī)藥行業(yè)中具有國際 競爭力并擁有自主知識產權的朝陽工業(yè) ,因此有望成為中國制藥界的最重要支柱。然而 ,目前 我國中藥制造業(yè)的技術水平與國外相比已日顯落后 ,其最主要差距表現(xiàn)在制藥工程方法、生 產工藝以及裝備技術等方面 ,特別是在制藥過程參數(shù)檢測和質量控制上缺乏技術手段 ,無法保 證中成藥產品的化學組成均一和質量穩(wěn)定性。 為使我國制藥工業(yè)實現(xiàn)由引進、 開發(fā)為主轉向 自主創(chuàng)新為主的戰(zhàn)略目標 ,提高科技進步對醫(yī)藥經濟增長的貢獻率 ,迫切需要運用高新技術改 造中藥產品的傳統(tǒng)制造方式 ,重視發(fā)展中藥制造工程技術 ,

2、提升中藥產品的技術含量 ,努力建 立中藥質量保證體系 ,實現(xiàn)中藥制造業(yè)的跨越式發(fā)展 ,進而為中藥沖出國門走向世界鋪平道路。 1. 中藥制藥工程學的領域問題分析 中藥制藥工程學研究的首要目標是運用先進的系統(tǒng)設計理念和工程技術手段制造安全、 有效 和可靠的中藥產品 ,這從中藥物質基礎的角度可歸結為研發(fā)確保中藥產品化學組成穩(wěn)定和均 一的制藥技術。據(jù)此 ,中藥制藥工程學當前急需研究的重大關鍵技術是 :快速有效的過程參數(shù) 檢測和化學物質在線分析手段 ;高效穩(wěn)健的中藥生產工藝 ;先進適用的過程優(yōu)化控制方法和制 藥裝備 ;科學可靠的全過程質量控制方法。 中藥制藥工程學的研發(fā)任務表明 ,它涉及藥物分析與

3、質量評價、過程分析化學、化學工程與 工藝、過程裝備與控制、工業(yè)儀表與自動控制、計算機應用、工業(yè)系統(tǒng)工程等眾多學科 ,既 需要研發(fā)各類先進的制藥工程方法、工藝和設備 還需開發(fā)與中藥制造過程相關的信號檢測技術、 類綜合性計算機信息管理系統(tǒng)等。 2. 中藥制藥工程技術及工藝問題分析 目前我國中藥生產過程依然是粗放型制造模式 ;又必須研究中藥質控方法和儀器分析技術 數(shù)據(jù)處理和分析技術、 自動控制技術以及各 ,在制藥工程方法和制藥工藝方面存在一系列 關鍵共性技術問題急待攻克。例如 ,現(xiàn)有的中藥提取和精制工藝不夠精細和科學。煎煮法、 浸漬法、滲漉法、水蒸氣蒸餾法、回流提取法仍是常用的浸提

4、方法 ,其中煎煮法比例最高 ,占 到《中國藥典》 1995 年版一部收載的 398 種中成藥的 25.1%[1] 。在長期的生產實踐中 ,這些 傳統(tǒng)提取方法暴露出如下缺點 : 提取時間長 ,溶劑消耗大 ,有效成分提取不完全 ,夾帶提取的雜 質多 ,工藝條件不穩(wěn)定 ,提取物質量波動大等。 “水煮醇沉”和 “醇提水沉”工藝是目前應用較 廣泛的精制方法 ,但乙醇消耗量大 ,生產成本高 ,安全生產系數(shù)低 ,生物堿、 苷類、有機酸等有效 成分均有不同程度的損失 ,而多糖和微量元素的損失尤為明顯 ,不利于保證和提高中成藥的質 量。 在中藥提取、分離、濃縮、干燥、制劑、滅菌等制藥全過程中 ,各步單元制

5、藥設備獨立運行 操作模式仍較為普遍 ,尚未達到各單元制藥設備間的集成聯(lián)用與智能化控制 ,導致物料轉運過 程損失、生產效率低等一系列問題 ;并且因敞口暴露時間較長 ,增加了物料污染及有效成分損 失等可能性。 此外 ,由于影響產品質量的制藥工藝參數(shù)和質控指標 （如溫度、時間、壓力、體積、流量、濕 度、密度、粒度、 pH 值、有效成分的濃度、混和均勻度、硬度、包衣均勻性、殘留溶劑等 ） 缺乏在線檢測和分析設備 ,沒有實現(xiàn)全過程監(jiān)控 ,人工操作的波動因素得不到有效控制 ,制藥 過程參數(shù)難以優(yōu)化 ,形成中藥質量控制方面的技術盲點 ,導致不同生產批次藥品間的化學組成 差異較大 ,質量達不到穩(wěn)定均

6、一 ,這使中藥無法得到國際認同 ,成為制約中藥產品出口的重要 因素之一。 3. 中藥工業(yè)的裝備技術問題分析 3.1 粉碎設備 粉碎的目的是促進藥材里的有效物質容易溶出或浸出 ,并為制備混懸劑、散劑、丸劑、膠囊 劑等劑型奠定基礎。傳統(tǒng)的“水飛” 、“搗”等粉碎方法 ,主要應用于礦物藥、貴重藥和特殊 性質的中藥 ,處理量極少 ,不適合大規(guī)模工業(yè)化生產。目前較普遍采用的錘擊式、球磨式、萬 能磨粉式、流動式、截切式、滾筒式等傳統(tǒng)粉碎機械設備在粉末粒度、出粉率、有效成分保 存等方面均存某些缺陷 ,這類非密閉制粉方式不僅粉塵泄漏大、耗能高、噪音重、收粉率不 高; 而且易造成局部過熱 ,難以用于加工

7、熱敏性、低融點、成分易破壞的藥材。此外 ,這類傳統(tǒng) 粉碎方法所得的顆粒粒徑較大 ,粒徑分布寬 ,不利于下游工藝 ,影響藥物的生物利用度。 3.2 提取設備 中藥提取過程主要包括浸提、分離除雜、濃縮、蒸餾等 ,是中成藥的原料生產階段和首要環(huán) 節(jié)。GMP雖然明確表示該規(guī)范也適用于原料藥生產中影響成品質量的各關鍵工藝 [藥品生產 質量管理規(guī)范 (GMP)(1998 年修訂 )第一章第二條 ],但目前諸多中藥廠在進行 GMP 改造時往往 只注重制劑車間 ,而對提取車間重視不夠。大多數(shù)中藥廠的提取車間存在生產設備落后、未 實現(xiàn)全封閉生產、 車間陰暗潮濕、 人流物流交叉混亂、 生產流程工段劃分不

8、明晰及車間布局 不當?shù)葐栴} ,大大增加了中間 產品受污染、質量發(fā)生波動等可能性。 3.2.1 浸提設備 浸提是利用溶劑將中藥材里的有效成分提取出來的傳質過程 ,它關系到 3個問題 ,其一是能否 最大限度地從藥材中獲取有用的成分 ;其二是在最大限度地獲取有用成分的同時 ,無用物質是 否能不被轉移到提取液中 ;其三是能否盡量使提取物相對均一。這 3 個問題分別涉及到浸提 的產率、效率和工藝條件的穩(wěn)定性。如果能有效地解決了這些問題 ,就為后續(xù)生產環(huán)節(jié)制成 高質量的中藥產品創(chuàng)造了條件。 目前 ,中藥浸提設備仍較落后 ,全國大多數(shù)中藥廠還在使用沿用了近千年的水液煎煮鍋 ,只是 增加了夾套和

9、用盤管加熱而已。采用不銹鋼制造的多能提取罐已較為常見 ,可進行水提或者 醇提 ;在頂蓋加裝攪拌系統(tǒng)后能進行動態(tài)提取 ,強化浸提過程的傳質 ;若增加換熱器回路則能 進行回流浸提操作。 從其結構和功能看 ,多能提取罐優(yōu)于煎煮鍋 ,但基本保留著傳統(tǒng)煎煮工藝的特點 ,存在浸出出 液系數(shù)大、雜質含量高、能耗大、收率低、浸提不夠徹底、清洗不方便、上清液分離困難等 一系列問題。由于這類設備的加料、出料及整個浸提過程控制至今仍以人工操作為主 ,藥液 質量受人為因素影響較大 ,難以保證中藥產品質量。滲漉浸提相比于多能提取罐 ,又要進步一 些。它可在室溫下操作 ,但操作周期長、溶劑用量大、生產成本高

10、,并依然存在傳統(tǒng)浸提工藝 的根本性弱點。 此外,絕大多數(shù)中藥廠的生產是小批量多品種 ,采用間歇操作方式浸提 ,生產設 備頻繁周轉 ,清洗設備方法簡單 ,清洗效果缺乏必要的檢測標準 ,交叉污染的可能性很大。 3.2.2 藥液回流設備 藥液回流設備主要為列管式冷凝器及蛇管式冷卻器。在使用中受水質影響易結垢 ,影響傳熱 效果 ,且冷卻水的進出溫度和流量無法自控 ,冷卻效果不穩(wěn)定 ,受人為因素制約。 3.2.3 提取芳香油水的分離 芳香油水分離使用自然靜置分離法 ,目測取油 ,隨意性大 ,收得率低。 3.2.4 藥液分離設備 藥液分離方法主要有自然沉淀法或機械分離法兩大類。自然沉淀法

11、存在占用面積大 ,沉淀周 期長、易污染、雜質去除不完全等缺點。三足式離心機是傳統(tǒng)和古老的機械分離設備 ,應當 淘汰或改進 ,但部分中藥廠至今仍在使用。 這種離心機采用敞口操作 ,易污染物料 ;由于它沒有 氣體抽出裝置 ,設備運行時 ,揮發(fā)性氣體溢出 ,對環(huán)境造成污染。 蝶片式離心機彌補了三足式離 心機的一些缺陷 ,是目前常用的機械分離方式 ,但當藥液為熱態(tài)時 ,分離效果差 ,且存在排渣困 難和清洗不方便等缺點。 3.2.5 藥液濃縮設備 目前常用的濃縮設備有可傾式反應鍋、 真空濃縮反應鍋、 薄膜濃縮蒸發(fā)設備、 雙效及三效外 循環(huán)濃縮蒸發(fā)設備等。 因中藥提取液中粘性物質較多 ,最后濃

12、縮收膏一般常用可傾式反應鍋。 這種鍋蒸發(fā)溫度高 ,物料受熱時間長 ,熱敏性成分容易結焦 ,蒸發(fā)出的大量水汽易使廠房和設 備滋生霉菌 ,嚴重影響藥品生產環(huán)境的衛(wèi)生。而薄膜濃縮蒸發(fā)設備因蒸發(fā)溫度較高 ,且蒸發(fā)溫 度及進料量無法自動控制 ,常有結焦現(xiàn)象。雙效及三效外循環(huán)濃縮蒸發(fā)設備目前較為常用 ,具 有蒸發(fā)速度快、 能得到較大密度浸膏等優(yōu)點 人工操作 ,無溫度、壓力和真空自動控制系統(tǒng) 3.3 制劑設備 3.3.1 制粒設備 制粒主要有濕法制粒、干法制粒、沸騰制粒 ,其缺點是 :各效的密度無法自動檢測 ,進出料均需 ,真空及冷凝系統(tǒng)能耗大 ,設備清洗不方便等。 （一步制粒 ）等。對片劑、膠

13、囊劑和沖劑生產來說 制粒是一個極為重要的生產過程 ,它所制備的半成品質量直接影響到后續(xù)工序所生產的藥品 壬曰. 質量。 目前中藥行業(yè)中用得較多的是濕法制粒 ,常用設備為搖擺顆粒機。在濕法制粒中 ,乙醇用量及 濃度直接影響到制粒質量 ,搖擺制粒機的篩網易堵塞且極易破損 ,導致制粒困難和產品質量不 穩(wěn)定。一步制粒機是較為理想的制粒設備 ,國產一步制粒機存在的主要問題有 :易發(fā)生塌床 進、出風口的溫度、進風口濕度及蒸發(fā)室內真空度不能自動調節(jié) ,噴頭的進料量及霧化度對 產品質量影響較大 ,但無法自動控制。 3.3.2 干燥設備 目前使用較多的干燥設備有真空干燥箱、 熱風循環(huán)烘箱、

14、 沸騰干燥床等。 真空干燥箱和熱風 循環(huán)烘箱的干燥效果不理想 ,不僅干燥不均勻、易結塊、效率低和干燥時間長 ,而且進出料均 需人工操作、易受污染、操作環(huán)境惡劣。沸騰干燥床干燥效率高 ,但易結塊且噪聲大。噴霧 干燥是目前較先進的干燥裝備 ,但設備結構復雜、占地面積大、造價高 ,另外還存在以下缺陷 難于處理粘度較大的浸膏、體積傳熱系數(shù)小、干燥強度低、返料比較大等。 3.3.3 混合設備 顆?；旌鲜且粋€較復雜的隨機過程 ,涉及混合物料的物性、混合設備及混合過程中的隨機因 素等。目前國內較常用的混合設備有槽型混合機、 V 型混合機及三維混合設備。 槽型混合機是目前較常用的混合設備 ,進出料均為

15、人工操作 ,混合的均勻性差 ,且為敞口混合 易引起污染 ,不符合 GMP 要求。 V 型混合機密封性好 ,混合效果較槽型混合機佳 ,但清洗不方 便。三維混合設備的性能較為理想 ,但有些方面還需改進 :如增加自動進出料裝置和自動清洗 裝置等。 3.3.4 壓片、膠囊填充和顆粒灌裝設備 壓片是片劑生產過程中的一個重要工序 ,壓片前的半成品質量 （顆粒質量 ）、壓片機的機械性能 及自動控制系統(tǒng)等是影響壓片質量的主要因素。 國產壓片機的性能已能滿足制藥工藝的基本 要求 ,壓片質量也較理想。 國外先進的壓片機由于具有預壓系統(tǒng) ,能有效地減少裂片 ,并根據(jù)壓 力大小自動剔除廢片 ,較國產設備更先進

16、可靠。 國產膠囊填充機的性能已較理想 ,但填充流動性差的物料時會出現(xiàn)裝量差異。若能增加重量 檢測裝置并控制各種物料的填充 ,則可使整機性能進一步提高。國產顆粒灌裝機的質量也已 較佳 ,但需作下改進 :由容積式灌裝方式改為重量式灌裝方式 ,解決裝量差異問題 ;增加自動加 料及除塵系統(tǒng) ;解決封口溫度的自動調節(jié)和異物檢測手段問題。 3.3.5 制劑的洗、灌、封設備 不少中藥廠已用國產的洗、灌、封 （軋蓋 ）聯(lián)動線生產口服液與水針劑 ,但也有用單機布水機、 甩水機、隧道烘箱、拉絲灌軋機組成的生產線。聯(lián)動線比單機方式有較大進步 ,但仍因裝備 制造工藝粗糙 ,存在不少缺陷 ,如易軋瓶、除玻屑難

17、、 “炭化”比例高、軋瓶壓力控制難、成品 的完好率低等。 4. 發(fā)展中藥制藥工程技術的若干建議 為建立強大的現(xiàn)代化中藥制造工業(yè)必須依靠高新技術獲得跨越式發(fā)展的動力 ,以適應自身產 業(yè)的發(fā)展要求和直面入世后激烈的國內外市場競爭。中藥制藥工程是一門邊緣交叉性學科 , 和中藥產業(yè)的發(fā)展息息相關。當前應加速發(fā)展該學科 ,以解決制約中藥工業(yè)發(fā)展的關鍵技術 問題。 4.1 研發(fā)和推廣中藥制藥新技術與新工藝 傳統(tǒng)中藥工業(yè)迫切需要采用現(xiàn)代制藥工程技術 ,進行第二次制藥技術革命?？上驳氖?,中藥制 藥單元工藝已在不斷地引進一些高新技術 ,如 :超微粉碎技術、超臨界萃取技術、逆流提取技 術、大孔樹脂吸

18、附分離純化技術、膜分離技術、絮凝澄清技術、高速離心分離技術、低壓無 氧干燥技術、微波滅菌技術等。在引進這些高新技術 ,研發(fā)新的中藥單元制藥設備時 ,應當重 視采用數(shù)字化檢測與控制技術 ,提高中藥制藥裝備的自動化水平 ,發(fā)展形成具有自主知識產權 的中藥制藥設備設計與制造成套技術。 為搶占技術制高點 ,中藥科研和生產企業(yè)應在新藥研發(fā)過程中大膽應用高新技術 ,加速發(fā)展中 藥制藥新工藝。 4.2 研發(fā)制藥過程全程質量控制技術 中藥質量控制技術是中藥沖出國門、走向國際市場的關鍵技術之一 ,所以應盡快研發(fā)制藥過 程全程質量控制技術。中藥制藥過程包括提取、分離、濃縮、制劑等 ,其中的每一個環(huán)節(jié)都

19、 對中藥質量產生影響。因此 ,應研究中藥生產關鍵工藝參數(shù)與產品質量的相關性 ,確定關鍵環(huán) 節(jié)并建立質控方法 ,嚴格控制關鍵工藝參數(shù) ,在線檢測和監(jiān)控生產過程 ,以保證產品的穩(wěn)定和 均一。要實現(xiàn)中藥制藥過程全程質量控制 ,必須研發(fā)以下幾個方面的關鍵技術 :一是原料藥材 的質量控制技術 ,利用指紋圖譜分析技術和模式識別技術 ,對藥材質量進行監(jiān)控 ,保證投料的 均一性 ;二是生產過程的質量控制技術 ,綜合利用在線檢測技術、軟測量技術、自動控制技術 及統(tǒng)計過程控制技術 ,對生產過程涉及的溫度、壓力、濃度、流量、 PH 值等眾多主要工藝參 數(shù)進行在線測量 ,建立整個制藥過程的實時控制圖 ,保證生產過程平穩(wěn)和可控。 4.3 研發(fā)中藥生產計算機集成制造技術 計算機集成制造系統(tǒng)（Computer Integrated Ma System,CIMS技術,是信息時代的先進產物,是 當今世界各發(fā)達國家都在競相研發(fā)的先進制造工程技術 ,是21世紀組織和實施制造業(yè)先進生 產流程的新模式。 國內外在制藥工程技術特別是在計算機應用技術方面的巨大差距是我國中藥制造工業(yè)落后 的主要原因之一。我國中藥制造工業(yè)要在短時間內實現(xiàn)跨越式發(fā)展的戰(zhàn)略目標 ,應當引進集 成制造技術理念改造中藥傳統(tǒng)生產方式 ,推進中藥工業(yè)的技術進步。